CRIXIVAN 400 mg, gélule, flacon de 180

CRIXIVAN est indiqué en association avec les antirétroviraux analogues des nucléosides dans le traitement des adultes infectés par le VIH-1.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés dans la rubrique Composition.

L'indinavir, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments ayant des marges thérapeutiques étroites et qui sont des substrats du CYP3A4. L'inhibition du CYP3A4, à la fois par CRIXIVAN et ritonavir, pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, et potentiellement provoquer un risque de réactions graves ou mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

CRIXIVAN associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'amiodarone, la terfénadine, le cisapride, l'astémizole, la quétiapine, l'alprazolam, le triazolam, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle, la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La co-administration de rifampicine avec CRIXIVAN, associé ou non à une faible dose de ritonavir, est contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante d'indinavir avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

De plus, l'association indinavir/ritonavir ne doit pas être administrée avec l'alfuzosine, la mépéridine, le piroxicam, le propoxyphène, le bépridil, l'encaïnide, le flécaïnide, la propafénone, la quinidine, l'acide fusidique, la clozapine, le clorazépate, le diazépam, l'estazolam et le flurazépam.

L'indinavir ne doit pas être administré de façon concomitante avec le ritonavir chez des patients ayant une maladie hépatique décompensée dans la mesure où le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lorsque CRIXIVAN est administré avec du ritonavir, consulter le RCP du ritonavir pour des contre- indications complémentaires.

Lithiases des voies urinaires et néphrites tubulo-interstitielles

Des lithiases des voies urinaires sont survenues chez des patients adultes avec une fréquence cumulée de 12,4 % (valeurs comprises entre 4,7 % et 34,4 % selon les études). Plus l'exposition au CRIXIVAN est élevée, plus la fréquence cumulée des cas de lithiases des voie urinaires augmente ; cependant, le risque demeure relativement stable à travers le temps. Dans certains cas, elles ont été associées à une insuffisance rénale ou à une insuffisance rénale aiguë, qui dans la majorité des cas ont été réversibles. Si des signes et des symptômes de lithiases urinaires, en particulier des douleurs lombaires avec ou sans hématurie (y compris hématurie microscopique) surviennent, une interruption temporaire du traitement (par exemple de 1 à 3 jours) pendant l'épisode aigu ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés. L'évaluation peut consister en une analyse urinaire, un dosage de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique, et une échographie vésicale et rénale. Un apport hydrique adéquat est recommandé chez tous les patients traités par l'indinavir (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Chez les patients ayant présenté un ou plusieurs épisodes de lithiase des voies urinaires, il convient de recommander un apport hydrique adéquat. Il peut être envisagé d'interrompre temporairement le traitement (par exemple de 1 à 3 jours) pendant l'épisode aigu de lithiase des voies urinaires, ou d'arrêter le traitement.

Des cas de néphrites interstitielles avec calcification médullaire et atrophie corticale ont été observés chez des patients présentant une leucocyturie sévère asymptomatique (> 100 cellules / fort grossissement au microscope). Chez les patients présentant un risque important, un examen d'urines doit être envisagé. Si l'on observe une leucocyturie sévère et persistante, une exploration plus approfondie peut être justifiée.

Interactions médicamenteuses

L'indinavir doit être utilisé avec précaution avec d'autres médicaments qui sont des puissants inducteurs du CYP3A4. La co-administration peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'indinavir et par voie de conséquence un risque accru de moindre efficacité et de développement de résistance (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si l'indinavir est administré avec le ritonavir, les interactions potentielles peuvent augmenter. Le chapitre Interactions du RCP du ritonavir sera aussi consulté sur les interactions potentielles.

L'atazanavir comme l'indinavir sont associés à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT). Les associations d'atazanavir avec ou sans ritonavir et CRIXIVAN n'ont pas été étudiées. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée du fait du risque d'aggravation de cet effet indésirable.

L'utilisation concomitante de l'indinavir avec la lovastatine ou la simvastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse. Sur la base d'une étude d'interaction avec l'association lopinavir/ritonavir, la co-administration de la rosuvastatine avec les inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée. On doit également user de prudence si l'indinavir est utilisé simultanément avec l'atorvastatine. L'interaction entre l'indinavir seul ou l'indinavir/ritonavir avec la pravastatine ou la fluvastatine n'est pas connue (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil (inhibiteurs de la PDE5) est attendue lors de l'utilisation concomitante de CRIXIVAN et de ces médicaments ; celle-ci peut entraîner une augmentation des effets indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE5 dont hypotension, modifications de la vision, et priapisme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Anémie hémolytique aiguë

Des cas d'anémie hémolytique aiguë ont été rapportés ; certains ont été sévères et ont progressé rapidement. Une fois le diagnostic posé, des mesures appropriées pour le traitement de cette anémie doivent être prises, qui peuvent inclure l'arrêt du traitement par l'indinavir.

Hyperglycémie

On a rapporté des cas de diabète ou d'hyperglycémie, ou d'aggravation de diabète préexistant chez des patients traités par des antiprotéases (IP). Dans certains cas, l'hyperglycémie était sévère et dans quelques cas associée à une acido-cétose diabétique. Un grand nombre de patients avaient plusieurs pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement avec des médicaments pouvant entraîner un risque de survenue de diabète ou d'hyperglycémie.

Redistribution de la masse grasse

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Maladie hépatique

La tolérance et l'efficacité de l'indinavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Une incidence accrue de lithiases des voies urinaires a été observée chez des patients ayant des troubles hépatiques sous-jacents lorsqu'ils sont traités par l'indinavir.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Patients ayant des pathologies associées

Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les IP. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les IP ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.

Il est nécessaire de réduire la posologie de l'indinavir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée associée à une cirrhose en raison de la réduction du métabolisme de l'indinavir (voir rubrique Posologie et mode d'administration). On ne dispose pas d'études chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. En l'absence de telles études, la prudence s'impose car une augmentation des concentrations d'indinavir peut survenir.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la sécurité d'emploi n'a pas été étudiée ; cependant, moins de 20 % d'indinavir est excrété dans les urines sous forme de produit inchangé ou de ses métabolites (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Ostéonécrose

Bien que la cause soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant une longue période d'exposition à un traitement par association d'antirétroviraux. Il doit être recommandé aux patients de rechercher un avis médical s'ils éprouvent des algies et des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés pour exécuter certains mouvements.

Lactose

Ce médicament contient 299,2 mg de lactose par dose de 800 mg (dose unique maximale).

Les patients ayant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose (rares), de déficit en lactase et de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

D'après une analyse combinée d'essais cliniques contrôlés (voir tableau ci-dessous et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), des lithiases des voies urinaires sont survenues chez environ 10 % des patients traités par la dose (non boostée) recommandée de CRIXIVAN.

Les effets indésirables cliniques rapportés par les investigateurs comme étant imputables à CRIXIVAN de façon possible, probable ou certaine et observés chez ≥ 5 % des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association avec les INTI (n = 309) pendant 24 semaines sont énumérés ci-dessous. Beaucoup de ces effets indésirables sont également identifiés comme des effets souvent en relation avec une affection sous-jacente préexistante ou se produisant fréquemment dans cette population de patients. Ces effets indésirables ont été : nausées (35,3 %), céphalées (25,2 %), diarrhée (24,6 %), asthénie/fatigue (24,3 %), rash (19,1 %), altération du goût (19,1 %), sécheresse de la peau (16,2 %), douleurs abdominales (14,6 %), vomissements (11,0 %), étourdissements (10,7 %). A l'exception de la sécheresse de la peau, du rash, et de l'altération du goût, l'incidence des effets indésirables cliniques était identique ou plus élevée chez les patients traités avec des INTI dans le groupe contrôle que chez les patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association avec les INTI. Ce profil de tolérance est resté similaire chez les 107 patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association avec les INTI jusqu'à 48 semaines de traitement. Les effets indésirables, y compris les lithiases des voies urinaires, peuvent entraîner une interruption du traitement.

Au cours des études cliniques contrôlées réalisées à l'échelle internationale, l'indinavir a été administré seul ou en association avec d'autres antirétroviraux (zidovudine, didanosine, stavudine et/ou lamivudine) à environ 2 000 patients, la majorité d'entre eux étant des hommes d'origine caucasienne (15 % de femmes).

L'indinavir n'a pas modifié le type, la fréquence ou la sévérité des principaux effets indésirables connus de la zidovudine, de la didanosine, ou de la lamivudine.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques chez l'adulte et/ou depuis la commercialisation de CRIXIVAN en monothérapie et/ou CRIXIVAN en association avec d'autres traitements antirétroviraux.

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles). Depuis la commercialisation, des effets indésirables ont également été rapportés*, mais leur incidence ne peut être déterminée car ils proviennent de rapports spontanés.

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Description de certains effets indésirables

Lithiases des voies urinaires

Des lithiases des voies urinaires, accompagnées de douleurs lombaires avec ou sans hématurie (y compris hématurie microscopique), ont été rapportées chez environ 10 % (252/2 577) des patients ayant reçu CRIXIVAN au cours des études cliniques à la dose recommandée, comparé à 2,2 % dans les groupes contrôles. En général, ces épisodes ne s'accompagnaient pas de troubles de la fonction rénale, et disparaissaient grâce à un apport hydrique et une interruption temporaire du traitement (par exemple de 1 à 3 jours).

Hyperbilirubinémie

Une hyperbilirubinémie isolée asymptomatique (bilirubine totale ≥ 2,5 mg/dl, 43 micromoles/l) essentiellement constituée de bilirubine non conjuguée, et rarement associée à une augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), ou des phosphatases alcalines, a été observée chez environ 14 % des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association avec d'autres agents antirétroviraux. La plupart des patients ont continué le traitement par CRIXIVAN sans réduction de la posologie, et les concentrations de bilirubine sont progressivement revenues aux valeurs initiales. L'hyperbilirubinémie a été observée plus fréquemment lorsque la dose était supérieure à 2,4 g par jour par rapport aux doses inférieures à 2,4 g par jour.

Population pédiatrique

Au cours des études cliniques effectuées chez des enfants et adolescents (≥ 3 ans), le profil d'effets indésirables a été similaire à celui des patients adultes, à l'exception d'une fréquence plus élevée de lithiase des voies urinaires qui a été de 29 % (20/70) dans la population pédiatrique traitée par CRIXIVAN. Une pyurie asymptomatique d'étiologie inconnue a été observée chez 10,9 % (6/55) des patients qui avaient reçu CRIXIVAN. Certains de ces cas ont été accompagnés d'une légère augmentation de la créatinine sérique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas d'études contrôlées et adéquates chez la femme enceinte. L'indinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le foetus. Etant donné que des données bien moindres en période anténatale ont été observées dans une petite étude réalisée chez la femme enceinte infectée par le VIH et que les données sont limitées dans cette population, l'utilisation de l'indinavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Une hyperbilirubinémie, rapportée comme étant une augmentation prédominante de la bilirubine non conjuguée, a été observée chez 14 % des patients au cours du traitement par l'indinavir. On ignore si l'indinavir risque d'augmenter l'hyperbilirubinémie physiologique du nouveau-né ; l'utilisation de l'indinavir doit donc être envisagée avec prudence chez la femme enceinte en fin de grossesse (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les singes rhésus, l'administration d'indinavir à des nouveau-nés a provoqué une légère aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée dans cette espèce après la naissance. L'administration d'indinavir à des femelles rhésus pendant le troisième trimestre de la gestation n'a pas entraîné la même aggravation chez les nouveau-nés ; cependant, il n'y a eu qu'un passage placentaire limité de l'indinavir.

Allaitement

Il est recommandé qu'en aucune circonstance, les femmes infectées par le VIH n'allaitent leur nouveau-né, afin d'éviter la transmission du VIH. On ne sait pas si l'indinavir est excrété dans le lait maternel. Des instructions seront données aux mères afin d'arrêter d'allaiter pendant le traitement.

Fertilité

Aucune donnée disponible n'existe sur d'éventuels effets d'un traitement par CRIXIVAN sur la fertilité chez l'homme ou la femme.

L'indinavir est métabolisé par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, d'autres substances qui soit partagent cette voie métabolique, soit modifient l'activité du CYP3A4, peuvent influencer la pharmacocinétique de l'indinavir. De même, l'indinavir pourrait également modifier la pharmacocinétique des autres substances qui partagent cette voie métabolique. L'indinavir boosté (association indinavir/ritonavir) peut avoir d'autres effets pharmacocinétiques sur des substances qui empruntent la voie métabolique du CYP3A4 dans la mesure où le ritonavir et l'indinavir inhibent, tous deux, l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.

L'indinavir, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments ayant des marges thérapeutiques étroites et qui sont des substrats du CYP3A4. L'inhibition du CYP3A4 par, à la fois CRIXIVAN et ritonavir, pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, et provoquer potentiellement un risque de réactions graves ou mettre en jeu le pronostic vital.

CRIXIVAN, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'amiodarone, la terfénadine, le cisapride, l'astémizole, la quétiapine, l'alprazolam, le triazolam, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir les tableaux 1 et 2, ci-dessous), le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle, la simvastatine ou la lovastatine. De plus, l'association indinavir/ritonavir ne doit pas être administrée avec l'alfuzosine, la mépéridine, le piroxicam, le propoxyphène, le bépridil, l'encaïnide, le flécaïnide, la propafénone, la quinidine, l'acide fusidique, la clozapine, le clorazépate, le diazépam, l'estazolam et le flurazépam.

L'utilisation concomitante d'indinavir et de rifampicine ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée.

Les médicaments listés ci-dessus, ne sont pas mentionnés dans les tableaux 1 et 2, sauf s'il existe des données d'interactions spécifiques.

Voir également rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications.

Tableau 1. Interactions et recommandations posologiques en association avec d'autres médicaments - INDINAVIR NON BOOSTE

Les interactions entre l'indinavir et les autres médicaments sont listées dans les tableaux ci-dessous (augmentation est indiquée par “↑”, diminution par “↓” et aucun changement (≤ +/- 20 %) par “↔”).

Tableau 2. Interactions et recommandations posologiques en association avec d'autres médicaments - INDINAVIR BOOSTE avec ritonavir. Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée avec la dose de 400 mg d'indinavir boosté associé à 100 mg de ritonavir.

Les interactions entre l'indinavir/ritonavir et les autres médicaments sont listés dans les tableaux ci- dessous (augmentation est indiquée par “↑”, diminution par “↓” et aucun changement (≤ +/- 20 %) par ‘↔').

Pour des informations sur l'impact de la nourriture sur l'absorption de l'indinavir (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

CRIXIVAN doit être administré par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH. D'après les données actuelles de pharmacodynamie, l'indinavir doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux. Lorsque l'indinavir est administré en monothérapie, des virus résistants se développent rapidement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

La posologie recommandée d'indinavir est de 800 mg par voie orale toutes les 8 heures.

Des données issues d'études publiées suggèrent que CRIXIVAN 400 mg, associé à 100 mg de ritonavir par voie orale, deux fois par jour, peut constituer une alternative posologique. Cette proposition est basée sur des données publiées limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Une réduction de la posologie d'indinavir à 600 mg toutes les 8 heures doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole ou le kétoconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

La posologie d'indinavir doit être réduite à 600 mg toutes les 8 heures chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée associée à une cirrhose. La recommandation est basée sur des données pharmacocinétiques limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose pas d'études chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère ; par conséquent, aucune recommandation de posologie ne peut être proposée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la tolérance n'a pas été étudiée ; cependant, moins de 20 % d'indinavir sont excrétés dans les urines sous forme de produit inchangé ou de ses métabolites (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CRIXIVAN chez les enfants de moins de 4 ans n'ont pas encore été établies (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Les données actuellement disponibles chez les enfants de plus de 4 ans sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

Mode d'administration

Les gélules doivent être avalées intactes.

Comme CRIXIVAN doit être pris toutes les 8 heures, un schéma d'administration pratique pour le patient doit être mis au point. Pour une absorption optimale, CRIXIVAN doit être administré sans aliment mais avec de l'eau 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Sinon, CRIXIVAN peut être administré avec un repas léger pauvre en lipides.

En cas d'association au ritonavir, CRIXIVAN peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Afin d'assurer un degré d'hydratation convenable, il est recommandé que les adultes boivent au moins 1,5 litre de liquide par 24 heures.

3 ans pour les flacons en polyéthylène haute densité contenant 90 et 180 gélules.

A conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Des cas de surdosage ont été rapportés chez l'homme avec CRIXIVAN. Les symptômes les plus fréquemment observés ont été gastrointestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée) et rénaux (par exemple, lithiases des voies urinaires, douleurs lombaires, hématurie).

On ne sait pas si l'indinavir est dialysable par voie péritonéale ou hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC JO5AE02

Mécanisme d'action

L'indinavir inhibe la protéase recombinante du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement dix fois plus importante pour la protéase du VIH-1 que pour celle du VIH-2. L'indinavir se fixe de façon réversible au niveau du site actif de la protéase, et inhibe l'enzyme de façon compétitive, empêchant ainsi le clivage du précurseur polyprotéique viral qui a lieu au cours de la maturation des nouvelles particules virales. Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux. L'indinavir n'a pas montré d'activité inhibitrice significative sur les protéases eucaryotes de la rénine humaine, la cathepsine D humaine, l'élastase humaine et le facteur Xa humain.

Virologie

A des concentrations de 50 à 100 nM, l'indinavir induit une inhibition de 95 % (CI₉₅) de la réplication virale (par rapport aux cultures témoin infectées par le virus et non traitées) d'une part dans des cultures de lymphocytes T humains infectées par différentes formes variantes du VIH-1, LAI, MN et RF, d'autre part dans des cultures primaires de monocytes / macrophages humains infectées par un variant de VIH-1, SF 162, à tropisme macrophagique. Des concentrations d'indinavir de 25 à 100 nM ont entraîné une inhibition de 95 % de la réplication virale dans des cultures de cellules mononuclées de sang périphérique humain stimulées par un facteur mitogène et infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1, comprenant des isolats résistants à la zidovudine et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des cultures cellulaires de lymphocytes T-humains infectées par le variant LAI du VIH-1 ont été incubées avec l'indinavir, en association, soit à la zidovudine, soit à la didanosine, soit à un INNTI.

Résistance au médicament

Une perte de l'effet sur la charge virale a été observée chez certains patients, alors que le nombre de cellules CD4 demeurait souvent supérieur au niveau préthérapeutique. Cette perte d'efficacité sur la diminution de la charge virale était typiquement associée à une substitution du virus sensible circulant par des virus variants résistants. La résistance était corrélée à une accumulation de mutations au sein du génome viral entraînant des substitutions d'acide aminé au niveau de la protéase virale.

Onze sites, au moins, d'acide aminé de la protéase ont été associés à une résistance vis-à-vis de l'indinavir : L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, et L90. La base de leur contribution à cette résistance est toutefois complexe. Aucune de ces substitutions n'est nécessaire ni suffisante pour induire une résistance. Par exemple, en aucun cas, une seule substitution ni l'association de deux substitutions n'ont été capables d'induire une résistance mesurable (supérieure ou égale à 4 fois) à l'indinavir, et le niveau de résistance était dépendant de la façon selon laquelle les substitutions multiples étaient combinées. Cependant, d'une façon générale, des plus hauts niveaux de résistance correspondent à la co-expression d'un plus grand nombre de substitutions au niveau des onze sites identifiés. Parmi les patients ayant eu un rebond de la charge virale pendant un traitement avec l'indinavir en monothérapie à la dose de 800 mg toutes les 8 heures, des substitutions au niveau de trois de ces sites seulement ont été observées chez la majorité des patients : V82 (sur A ou F), M46 (sur I ou L), et L10 (sur I ou R). D'autres substitutions ont été observées moins fréquemment. Les substitutions d'acides aminés observées paraissent s'accumuler de façon séquentielle et dans un ordre aléatoire, ceci étant probablement le résultat de la poursuite de la réplication virale.

Il faut souligner que cette diminution de l'efficacité sur la charge virale a été observée plus fréquemment quand le traitement par l'indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/jour per os. Le traitement par l'indinavir doit donc être initié à la posologie recommandée afin d'accroître l'inhibition de la réplication virale et donc de prévenir l'émergence de virus résistants.

L'utilisation concomitante d'indinavir avec des analogues nucléosidiques (lorsque les patients n'ont jamais été traités par ce type d'antirétroviral) peut diminuer le risque de développement de la résistance à la fois à l'indinavir et aux analogues nucléosidiques. Dans un essai comparatif, l'association avec des analogues nucléosidiques (trithérapie avec de la zidovudine plus de la didanosine) a conféré une protection vis-à-vis de la sélection du virus exprimant au moins une substitution d'acide aminé associée à une résistance à la fois à l'indinavir (de 13/24 à 2/20 à la 24^eme semaine de traitement) et aux analogues nucléosidiques (de 10/16 à 0/20 à la 24^eme semaine de traitement).

Résistance croisée

Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite vis-à-vis de l'indinavir expriment des profils et des degrés variables de résistance croisée vis-à-vis de différents IP du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir. Une résistance croisée totale a été observée entre l'indinavir et le ritonavir alors que la résistance croisée avec le saquinavir était variable selon les isolats. La plupart des substitutions d'acide aminé de la protéase induisant une résistance au ritonavir et au saquinavir, induisent aussi une résistance à l'indinavir.

Effets pharmacodynamiques

Adultes

Le traitement par l'indinavir en monothérapie ou en association avec d'autres antirétroviraux (c'est-à- dire des analogues nucléosidiques) a montré jusqu'à présent une réduction de la charge virale et une augmentation des lymphocytes CD4 chez les patients ayant un taux de cellules CD4 < 500/mm³.

Dans une étude publiée, en ouvert, en cross-over, 20 patients infectés par le VIH avec une charge virale indétectable (< 200 copies /ml) traités par 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures, ont été switchés pour indinavir/ritonavir 400/100 mg toutes les 12 heures. Dix-huit patients ont terminé l'étude à la 48^eme semaine. La charge virale est restée < 200 copies/mL durant 48 semaines, chez tous les patients.

Une autre étude publiée évaluait l'efficacité et la tolérance d'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures, chez 40 patients naïfs. Trente patients ont été traités pendant 48 semaines. A la 4^eme semaine, la Cmin d'indinavir était de 500 ng/mL avec une variabilité importante (intervalle de 5 à 8 100 ng/mL). D'après l'analyse en intention de traiter, 65 % des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/mL et 50 % avaient une charge virale < 50 copies/mL ; d'après l'analyse en per protocol, 96 % des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/mL et 74 % avaient une charge virale < 50 copies/mL.

Quatre-vingts patients naïfs ont été inclus dans une troisième étude publiée. Dans cette étude en ouvert, non-randomisée, avec un seul bras de traitement, les patients ont été traités avec de la stavudine et de la lamivudine associées à de l'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures. Soixante-deux patients ont poursuivi l'étude jusqu'à la 96^eme semaine. Dans les analyses en intention de traiter et en per protocol, la proportion de patients ayant un RNA VIH < 50 copies/mL était respectivement de 68,8 % et de 88,7 %, à la semaine 96.

L'indinavir en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques (zidovudine/stavudine et lamivudine) a montré qu'il ralentit la progression de la maladie par rapport aux autres antirétroviraux et qu'il produit un effet soutenu sur la charge virale et le nombre de cellules CD4.

Chez des patients ayant déjà reçu de la zidovudine, l'association indinavir, zidovudine et lamivudine comparativement à lamivudine et zidovudine a réduit de 13 à 7 % à 48 semaines la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès. De même, chez des patients n'ayant jamais été traités par un antirétroviral, l'indinavir avec ou sans zidovudine, comparativement à la zidovudine en monothérapie, a réduit la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès à 48 semaines de 15 % avec la zidovudine en monothérapie contre environ 6 % avec l'indinavir seul ou associé à la zidovudine.

Les effets sur la charge virale ont été plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques, mais la proportion des patients ayant une charge virale sérique en dessous de la limite de détection (500 copies/ml) a varié selon les études, de 40 % à plus de 80 % à la 24^ème semaine. Cette proportion tend à rester stable sur les périodes prolongées de suivi. De même, les effets sur le nombre de cellules CD4 tendent à être plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques comparativement aux patients traités par l'indinavir en monothérapie. Tout au long des études, cet effet s'est maintenu même après des périodes prolongées de suivi.

Population pédiatrique

Deux essais cliniques portant sur 41 patients de pédiatrie (âgés de 4 à 15 ans) ont été conçus afin de mettre en évidence la sécurité d'emploi, l'activité antirétrovirale et la pharmacocinétique de l'indinavir associé à la stavudine et à la lamivudine. Dans une étude, à la 24^ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60 % ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 242 cellules/mm³ ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 4,2 %. A la 60^ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59 %. Dans une autre étude, à la 16^ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59 % ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 73 cellules/mm³ ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 1,2 %. A la 24^ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60 %.

Absorption

L'indinavir est rapidement absorbé à jeun, avec un pic de concentration plasmatique observé à 0,8 heure ± 0,3 heure (moyenne ± écart type). Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'indinavir supérieure à ce que l'on s'attendrait à avoir en cas de pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses allant de 200 mg à 800 mg. A des doses entre 800 mg et 1 000 mg, l'écart par rapport à la proportionnalité de la dose est moins prononcé. La demi- vie étant courte, 1,8 ± 0,4 heures, l'augmentation des concentrations plasmatiques à la suite d'administrations répétées était minime. La biodisponibilité d'une dose unique de 800 mg d'indinavir est d'environ 65 % (IC 90 % = 58-72 %).

A l'état d'équilibre, les données d'une étude chez des volontaires sains indiquent qu'il y a une variation diurne de la pharmacocinétique de l'indinavir. Après un schéma posologique de 800 mg toutes les 8h, les pics des concentrations plasmatiques (C max) mesurées après les doses du matin, de l'après-midi et du soir ont été respectivement de 15550 nM, 8720 nM et 8880 nM. Les concentrations plasmatiques correspondantes 8 heures après l'administration étaient respectivement de 220 nM, 210 nM et 370 nM. L'impact de ces données sur les concentrations d'indinavir associé au ritonavir est inconnu. A l'état d'équilibre, après un schéma posologique de 800 mg administrés toutes les 8 heures, dans une étude effectuée chez des patients adultes séropositifs pour le VIH, des moyennes géométriques de : ASC_0-8h 27 813 nM*h (intervalle de confiance à 90 % = 22 185 ; 34 869), pics de concentration plasmatique 11 144 nM (intervalle de confiance à 90 % = 9 192 ; 13 512) et concentrations plasmatiques 211 nM (intervalle de confiance à 90 % = 163 ; 274) 8 heures après administration ont été atteintes.

Effet de l'alimentation

A l'état d'équilibre après un schéma posologique de 800mg/100mg d'indinavir/ritonavir administrés toutes les 12 heures avec un repas pauvre en matières grasses, dans une étude effectuée chez des volontaires sains, des moyennes géométriques de : ASC_0-12h 116 067 nM*h (intervalle de confiance à 90 % = 101 680 ; 132 490), pics de concentration plasmatique 19 001 nM (intervalle de confiance à 90 % = 17 538 ; 20 588), et concentrations plasmatiques 2274 nM (intervalle de confiance à 90 % = 1 701 ; 3 042) ont été atteintes 12 heures après administration. Aucune différence significative d'exposition n'a été observée lorsque le schéma posologique était administré avec un repas riche en matières grasses.

Schéma posologique d'indinavir boosté. Les données disponibles concernant la pharmacocinétique de l'indinavir en association avec une faible dose de ritonavir, sont limitées. La pharmacocinétique de l'indinavir (400 mg) associé avec du ritonavir (100 mg), administrés deux fois par jour, a été évaluée dans deux études. Dans l'une des études, l'analyse pharmacocinétique a été réalisée sur 19 patients, avec pour l'indinavir une ASC_0-12h, une Cmax, et une Cmin médiane (intervalle) respectivement de 25 421 nM*h (21 489-36 236 nM*h), de 5 758 nM (5 056-6 742 nM) et de 239 (169-421 nM). Dans la seconde étude, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables.

En pédiatrie, chez les patients présentant une infection VIH, un schéma posologique comportant des gélules d'indinavir à la dose de 500 mg/m² toutes les 8 heures a entraîné des valeurs d'ASC_0-8h de 27 412 nM*h, des pics de concentration plasmatique de 12 182 nM et des concentrations plasmatiques 8 heures après administration de 122 nM. Les ASC et les pics de concentration plasmatique étaient généralement similaires à ceux précédemment observés chez les adultes infectés par le VIH recevant la dose recommandée de 800 mg toutes les 8 heures ; les concentrations plasmatiques 8 heures après administration devraient être inférieures.

Pendant la grossesse, il a été démontré que l'exposition systémique à l'indinavir est diminuée de façon notable (PACTG 358, CRIXIVAN 800 mg toutes les 8 heures + zidovudine 200 mg toutes les 8 heures et lamivudine 150 mg 2 fois par jour). L'ASC_0-8h moyenne de l'indinavir plasmatique mesurée entre 30 et 32 semaines de grossesse (n = 11) a été de 9 231 nM*h, ce qui est inférieur de 74 % (IC 95 % ; 50 % - 86 %) à celle observée 6 semaines après l'accouchement. Parmi ces 11 patientes, 6 (55 %) avaient des concentrations plasmatiques moyennes d'indinavir, 8 heures après administration (C_min), en dessous du seuil de quantification. Les données pharmacocinétiques de l'indinavir chez ces 11 patientes, 6 semaines après l'accouchement, ont été généralement similaires à celles observées dans une autre étude chez des femmes qui n'étaient pas enceintes (voir rubrique Grossesse et allaitement).

La prise d'indinavir avec un repas riche en calories, lipides et protéines a entraîné une réduction de l'absorption avec une réduction de 80 % environ de l'aire sous la courbe et une diminution de 86 % de la C_max. La prise d'indinavir avec un repas léger (par exemple, un toast non beurré avec de la confiture ou des fruits en conserve, du jus de pomme, du café sucré avec du lait écrémé ou demi-écrémé, ou des céréales, du lait écrémé ou demi-écrémé et du sucre) conduit à des concentrations plasmatiques comparables aux valeurs correspondantes mesurées après la prise à jeun.

La pharmacocinétique de l'indinavir administré sous forme de sel de sulfate d'indinavir (à partir de gélules ouvertes) mélangé à de la compote de pommes s'est montrée, de façon générale, comparable à la pharmacocinétique de l'indinavir pris à jeun, sous forme de gélules. En pédiatrie, chez des patients infectés par le VIH, les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir pris dans de la compote de pommes étaient les suivants : ASC_0-8h de 26980 nM*h ; pic de concentration plasmatique de 13711 nM et concentration plasmatique 8 heures après administration de 146 nM.

Distribution

L'indinavir n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (39 % sous forme libre).

Il n'y a pas de données sur la pénétration de l'indinavir dans le système nerveux central chez l'homme.

Biotransformation

On a identifié 7 métabolites majeurs de l'indinavir. Les voies de métabolisme ont été identifiées comme étant une glucuronoconjugaison sur l'azote du noyau pyridine, une N-oxydation du noyau pyridine, avec et sans 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une p-hydroxylation du radical phénylméthyle et une N-dépyridométhylation avec et sans 3'-hydroxylation. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que CYP3A4 est le seul isozyme du cytochrome P450 qui joue un rôle prédominant dans le métabolisme oxydatif de l'indinavir. L'analyse des échantillons de plasma et d'urines de sujets qui ont reçu de l'indinavir a montré que les métabolites de l'indinavir ont peu d'activité d'inhibition de la protéase.

Elimination

Après administration de doses comprises entre 200 et 1 000 mg à des volontaires sains et à des patients infectés par le VIH, l'augmentation de l'excrétion urinaire d'indinavir était légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose. La clairance rénale (116 ml/min) de l'indinavir est indépendante de la concentration aux posologies recommandées. Moins de 20 % de l'indinavir est éliminé par voie rénale. L'excrétion urinaire moyenne du médicament non métabolisé après une administration unique à un sujet à jeun a été de 10,4 % pour une dose de 700 mg et de 12,0 % pour une dose de 1 000 mg. L'indinavir était éliminé rapidement avec une demi-vie plasmatique de 1,8 heure.

Caractéristiques des patients

La pharmacocinétique de l'indinavir ne semble pas varier en fonction de la race.

Il n'y a pas de différence cliniquement significative concernant la pharmocinétique de l'indinavir chez les femmes séropositives pour le VIH par rapport aux hommes séropositifs pour le VIH.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée accompagnée de signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme de l'indinavir avec une augmentation d'environ 60 % de l'aire sous la courbe moyenne après administration d'une dose de 400 mg. La demi-vie plasmatique moyenne de l'indinavir atteignait 2,8 heures environ chez ces patients.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il n'y a pas de données suggérant que l'indinavir affecte l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements et une vision trouble ont été observés pendant le traitement avec l'indinavir.

Des cristaux ont été identifiés dans les urines de rats, d'un singe et d'un chien. Les cristaux n'ont été associés à aucune lésion rénale induite par le médicament. Une augmentation du poids de la thyroïde et une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes, dues à l'augmentation de la clairance de la thyroxine, ont été observées chez des rats traités par l'indinavir à des doses ≥ 160 mg/kg/jour. Des rats traités par l'indinavir à des doses ≥ 40 mg/kg/jour ont présenté une augmentation du poids du foie qui s'est accompagnée d'une hypertrophie des cellules hépatiques à des doses ≥ 320 mg/kg/jour.

La dose orale maximale non létale d'indinavir a été au moins de 5000 mg/kg chez le rat et la souris, dose la plus élevée testée au cours des études de toxicité aiguë.

Les études chez le rat indiquent que la captation dans le tissu cérébral est limitée et la distribution à l'intérieur et à l'extérieur du système lymphatique est rapide ; son excrétion dans le lait des rates allaitantes est importante. La distribution de l'indinavir au-delà de la barrière placentaire a été significative chez le rat mais limitée chez le lapin.

Mutagénicité

L'indinavir n'a eu aucune activité mutagène ou génotoxique au cours des études avec ou sans activation métabolique.

Carcinogénicité

Chez la souris, aucun effet carcinogène n'a été observé à la dose maximale tolérée qui correspondait à une exposition systémique approximativement 2 à 3 fois plus élevée que celle à laquelle l'homme est exposé. Chez les rats, à des doses d'exposition similaires, une augmentation de la fréquence des adénomes de la thyroïde a été observée, due probablement à une augmentation de la sécrétion de l'hormone thyréotrope secondaire à une augmentation de la clairance de la thyroxine. La signification clinique de ces résultats est probablement limitée.

Toxicité sur le développement

Des études de toxicité sur le développement ont été réalisées chez le rat, le lapin et le chien (à des doses entraînant des expositions systémiques comparables ou légèrement supérieures aux doses auxquelles l'homme est exposé), et n'ont pas révélé d'effet tératogène. Chez le rat, aucune modification morphologique externe ni viscérale n'a été observée, cependant une augmentation de la fréquence des côtes surnuméraires et des côtes cervicales a été observée. Aucune modification externe, viscérale ou squelettique n'a été observée chez le lapin ou le chien. Chez le rat et le lapin, aucun effet n'a été observé sur la survie embryonnaire/foetale ou sur le poids des foetus. Chez le chien, une faible augmentation des résorptions a été observée ; cependant, tous les foetus des animaux traités par le médicament étaient viables, et le nombre de foetus vivants des animaux traités par le médicament était comparable à celui des témoins.

Les conditionnements contiennent une pastille déshydratante qui doit rester dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.